La Lamotrigina (distribuita in Italia) è uno psicofarmaco anticonvulsivante originariamente concepito per il trattamento dell’epilessia, e successivamente esteso al trattamento delle leggere instabilità dell’umore e (come tutti i farmaci antiepilettici) alle nevralgie e cefalee. È un farmaco principalmente usato per trattare l’epilessia ed – in casi specifici – per ritardare o prevenire il ripetersi di episodi depressivi nel disturbo bipolare (di più su questo argomento a seguito).

La lamotrigina è stata commercializzata per la prima volta nel Regno Unito nel 1991 e ne è stato approvato l’uso negli Stati Uniti nel 1994 [ref,ref]. È anche nell’elenco dei farmaci essenziali dell’Organizzazione mondiale della sanità [ref]. Considerando l’alto numero di distributori, e la presenza di “generici”, sembrerebbe che il brevetto su Lamotrigina sia scaduto.

Come Funziona?

Non è esattamente chiaro, ma sembra bloccare i canali del sodio nei neuroni. Ricerche hanno dimostrato che la lamotrigina si lega selettivamente ai canali del sodio, stabilizzando le membrane neuronali presinaptiche e inibendo il rilascio di glutammato (un neurotrasmettitore). La lamotrigina sembra essere specifica per i canali di sodio, e quindi non ha effetti significativi su altri neurotrasmettitori come la serotonina, la norepinefrina o la dopamina [ref].

Perché viene usato come anticonvulsivante?

In epilessia, le attività neuronali del cervello si comportano in modo anomalo. Bloccando i canali del sodio, attivati ​​da segnali convulsi e non regolati durante un attacco epilettico, la lamotrigina previene il rilascio pre-sinaptico dei neurotrasmettitori eccitatori, e rallenta/blocca l’amplificarsi del segnale anomalo nel cervello [ref].

Da Epilessia a Bipolarismo

Psicofarmaci con pochi effetti collaterali, e pochi segni di dipendenza, sono spesso usati (in modo sperimentale) per il trattamento di altre malattie psichiatriche, al di là di quelle per cui erano originalmente pensati. I rischi sono bassi, ed il vantaggio per pazienti e mercato farmaceutico giustifica (dal punto di vista del regolatore) l’esplorazione di nuove indicazioni terapeutiche.

Si cerca quindi di trovare una malattia per un farmaco, non un farmaco per una malattia. La lamotrigina ha delle proprietà molecolari che – in principio – indicherebbero un possibile uso nel trattamento del bipolarismo. E quindi ci si prova!

Nel fare questo, regolatori, medici, associazioni di pazienti ed industrie farmaceutiche sono attori che, con interessi divergenti, istituiscono test clinici per comprovare l’efficacia o meno di un farmaco già in commercio per una malattia diversa da quella originale.

Perché la lamotrigina non cura il bipolarismo?

I dati generati da test clinici per l’uso di Lamotrigina nel trattamento di bipolarismo purtroppo non indicano che questo farmaco sia sufficiente o efficace per il trattamento del bipolarismo. La lamotrigina non è quindi indicata per il trattamento del bipolarismo in quanto tale.

Ad ogni modo, siccome il bipolarismo si manifesta in numerose forme, nel corso degli studi si è notato come (sebbene Lamotrigina non curi il bipolarismo in senso stretto), la molecola sembri avere un effetto anti-depressivo.

È per questo uniformemente riconosciuto che la Lamotrigina non abbia effetto nel trattamento del bipolarismo in modo ampio, in particolare nel trattamento di sbalzi di umore, mania acuta o depressione acuta che si presentano nel bipolarismo (test clinici tutti negativi), e nelle raccomandazioni della American Psychiatric Association se ne consiglia l’uso sempre assieme ad altri farmaci, quando si tratta di trattare bipolarismo [ref], e solo per il trattamento della depressione all’interno del quadro clinico del bipolarismo.

Perché non siamo sicurissimi che lamotrigina sia efficace anche solo per curare la depressione?

Anche considerando il solo aspetto anti-depressivo, l’uso di lamotrigina per il trattamento della depressione all’interno della sindrome bipolare è controversa [ref].

È importante per esempio sapere che certe raccomandazioni di associazioni mediche possano essere talvolta revisionate, nel momento in cui nuovi test clinici sono disponibili. È questo il caso delle linee guida de American Psychiatric Association (APA) che sebbene nel 2002 raccomandassero la Lamotrigina per il trattamento di prima linea per la depressione acuta nel “disturbo bipolare II” [ref], la stessa associazione osserva che tali linee guida, avendo più di 15 anni, “non possono più essere considerate attuali”. (NB: linee guida per il trattamento del bipolarismo da parte di APA non sono state ancora aggiornate sin dal 2002).

Scarsa letteratura medica a riguardo previene il raggiungimento di una conclusione uniforme sull’argomento. Nel 2008, due dossier scritti da due team di esperti dell’argomento, raggiungono queste conclusioni:

È importante menzionare che sia Nassir che Calabrese hanno rilasciato una dichiarazione di possibile conflitto di interessi con case farmaceutiche, concomitante ai dossier da loro scritti. Rilasciare tali dichiarazioni è comune nell’ambito medico.

Molto più di recente, per cercare di dipanare dubbi sull’uso di questo farmaco, ed aggiornarne le indicazioni alla luce di nuovi studi, lo stesso Dr Calabrese pubblica nel 2018 una nuova analisi la cui conclusione è più incoraggiante:

Ci sono prove coerenti che la lamotrigina abbia un effetto benefico sui sintomi depressivi nella fase depressa del disturbo bipolare. L’effetto complessivo è però modesto, sebbene ci sia un vantaggio più evidente nei soggetti con depressione più grave.

John R. Geddes, Joseph R. Calabrese and Guy M. Goodwin 2018 [ref]

Una revisione del 2013 sulla lamotrigina ha concluso che è raccomandata nel mantenimento bipolare solo quando esistono segni di depressione, e che sono necessarie ulteriori ricerche in merito al suo ruolo nel trattamento della depressione bipolare acuta e della depressione unipolare. Inoltre, non sono state trovate informazioni per raccomandarne l’uso in altri disturbi psichiatrici, ed il trattamento dell’epilessia rimane l’indicazione principale [ref].

Conclusione

Alla luce del fatto che esistano farmaci più efficaci di lamotrigina nel trattamento di depressione all’interno del quadro bipolare, questo farmaco non è la prima scelta per il trattamento di tali disfunzioni. Ad ogni modo, nel contesto della pratica medica in Italia, i medici sono teoricamente liberi di prescrivere un qualunque farmaco ad un qualunque paziente, anche se il farmaco in questione non è considerato dal regolatore come efficace per questa o quella malattia. In tale contesto, valutando ogni singolo caso, e con un occhio attento alla ricerca e raccomandazioni più recenti, il medico psichiatra può prescrivere lamotrigina per il trattamento di depressione nei soggetti bipolari.

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